Đầu thế kỷ XVII, Tân An thuộc Chân Lạp. Năm 1620, chúa Nguyễn Phúc Nguyên gả công chúa Ngọc Vạn cho vua Chân Lạp, cư dân người Việt bắt đầu có mặt ở vùng đất mới phương Nam. Qua một thời gian dài, địa bàn khai phá được mở rộng hơn và ngày càng có những thay đổi đáng kể về diện mạo. Năm 1698, khi Lễ thành hầu Nguyễn Hữu Cảnh vào kinh lược, toàn bộ vùng đất mới phương Nam được đặt thành phủ Gia Định. Lúc bấy giờ địa bàn Tân An ngày nay trực thuộc tổng Thuận An, huyện Tân Bình, dinh Phiên Trấn, phủ Gia Định.

Theo Gia Định thành thông chí, năm 1705 Thống suất Nguyễn Cửu Vân - tướng của chúa Nguyễn - sau khi giúp vua Chân Lạp đánh bại quân Xiêm đã cho đóng quân tại Vũng Gù (vùng chợ Tân An ngày nay) và cho đào kênh, lập đồn điền, xây đồn lũy phòng vệ. Đến cuối thế kỷ XVIII, vùng này trở nên trù phú, dân cư đông đúc. Năm 1802, vua Gia Long cho đổi Gia Định phủ thành Gia Định trấn gồm 4 dinh và 1 trấn. Năm 1808 Gia Định trấn lại đổi thành Gia Định thành, dinh Phiên Trấn đổi thành trấn Phiên An. Lúc bấy giờ, vùng Tân An ngày nay trực thuộc huyện Thuận An, phủ Tân Bình, trấn Phiên An.

Thời vua Minh Mạng, năm 1832 Gia Định thành bị giải thể, 5 trấn đổi thành 6 tỉnh. Trấn Phiên An được đổi thành tỉnh Phiên An gồm 2 phủ: phủ Tân Bình và phủ Tân An. Phủ Tân An gồm 2 huyện: huyện Phước Lộc và huyện Cửu An (do huyện Thuận An đổi tên thành). Địa bàn thành phố Tân An hiện nay bao gồm đất đai hai bên sông Vàm Cỏ Tây, thuộc huyện Cửu An, phủ Tân An, tỉnh Phiên An và sau đó là tỉnh Gia Định. Phủ lỵ phủ Tân An đặt tại thôn Bình Khuê, huyện Cửu An (có tài liệu viết là Bình Quê, Bình Khuể - nay là xã Quê Mỹ Thạnh - huyện Tân Trụ).